Biologia do Câncer

Cristina Maria Prates¹;Fabíola Cristina Santos²; Isis Carolina de Brito³

Maria do Carmo Pires⁴; Mariana Alves⁵ ; Michele Alves Ornelas⁶

Resumo

Tumores e cânceres são resultado de uma divisão celular des­controlada. Normalmente, a divisão celular é regulada por uma família de fatores de crescimento extracelulares, proteínas que induzem as células em repouso a se dividir e, em alguns casos, a se diferenciar.

O câncer pode ser caracterizado como uma doença de múltiplos estágios que transformam uma célula normal em câncer. É possível descrever três estágios principais: iniciação, promoção e progressão. Na iniciação verificam-se mutações devido a exposição a carcinógenos , como compostos químicos , radiações X ou ultravioleta ou a vírus que alteram de modo irreversível a composição ou estrutura básica do componente nuclear do DNA. Na promoção o câncer envolve a alteração da expressão do gene, a expansão clonal seletiva e a proliferação das células que sofrearam iniciação. A progressão é caracterizada por alterações moleculares adicionais, um aumento da massa tumoral primária, desprendimento de células dessa massa entre outras ocorrências.

¹ Graduanda do 6º período do curso de Licenciatura em Ciências Biológicas do Instituto Superior de Educação Anísio Teixeira – Fundação Helena Antipoff. E-mail: crismprates@yahoo.com.br

² Graduanda do 6º período do curso de Licenciatura em Ciências Biológicas do Instituto Superior de Educação Anísio Teixeira – Fundação Helena Antipoff. E-mail: fabiolaturismo@yahoo.com

³ Graduanda do 6º período do curso de Licenciatura em Ciências Biológicas do Instituto Superior de Educação Anísio Teixeira – Fundação Helena Antipoff. E-mail: isisdebrito@yahoo.com.br

⁴ Graduanda do 6º período do curso de Licenciatura em Ciências Biológicas do Instituto Superior de Educação Anísio Teixeira – Fundação Helena Antipoff. E-mail: welmary2@yahoo.com.br

⁵ Graduanda do 6º período do curso de Licenciatura em Ciências Biológicas do Instituto Superior de Educação Anísio Teixeira – Fundação Helena Antipoff. E-mail: marianacbi@yahoo.com.br

⁶ Graduanda do 6º período do curso de Licenciatura em Ciências Biológicas do Instituto Superior de Educação Anísio Teixeira – Fundação Helena Antipoff. E-mail:

INTRODUÇÃO

A carciogênese é uma cascata de eventos que transformam uma célula normal em câncer. São identificados três estágios: iniciação, promoção e progressão. Em cada estágio são verificadas as alterações na célula que por fim chegará a formação de um tumor ou câncer. Osgenes supressores de tumores são recessivos, isto é, o efeito cancerígeno só aparece quando eles estão ausentes ou são defeituosos nos dois cromossomos do genoma, ao contrário os oncogenes são dominantes, e esses codificam proteínas e promovem a multiplicação desordenada das células, que se convertem em malignas. Basta uma cópia do oncogene no genoma para causar a transformação da célula normal em célula cancerosa. Os oncogenes são derivados de genes normais denominados proto-oncogene, que leva a célula a perder o controle sobre o ciclo mitótico, dividindo-se continuamente. Dentre os oncogenes, uns dos mais estudados é o oncogene RAS. Portanto são vários os fatores que levam o indivíduo a desenvolver um câncer.

MÉTODOS

O presente trabalho foi realizado através de pesquisa bibliográfica sobre a Biologia do Câncer através de livros e artigos científicos acessados pela Internet.

RESULTADO

Tumores e cânceres são resultado de uma divisão celular des­controlada. Normalmente, a divisão celular é regulada por uma família de fatores de crescimento extracelulares, proteínas que induzem as células em repouso a se dividir e, em alguns casos, a se diferenciar. Alguns fatores de crescimento estimulam a divi­são apenas daquelas células com receptores apropriados, ou­tros possuem um efeito mais geral. Defeitos na síntese, na regu­lação ou no reconhecimento dos fatores de crescimento podem levar ao câncer (NELSON, 2002).

O câncer pode ser caracterizado como uma doença de múltiplos estágios. O termo carciogênese é utilizado para descrever a cascata de eventos que transformam uma célula normal em câncer. É possível descrever três estágios principais da carciogênese: iniciação, promoção e progressão (POLLOOCK, 2006).

Na iniciação verificam-se mutações normalmente em células-tronco devido a exposição a carcinógenos , como compostos químicos , radiações X ou ultravioleta ou a vírus que alteram de modo irreversível a composição ou estrutura básica do componente nuclear do DNA iniciando assim o câncer. As células que sofrearam mutação podem exibir uma resposta alterada ao seu microambiente e uma vantagem seletiva e uma vantagem seletiva de crescimento em comparação às células normais que a cercam, mas em geral são fenotipicamente idênticas as que se mantêm normais. Muitos eventos ocorridos nesse estágio de iniciação podem ser revertidos por mecanismos de reparo do DNA (POLLOOCK, 2006).

Na promoção o câncer envolve a alteração da expressão do gene, a expansão clonal seletiva e a proliferação das células que sofrearam iniciação. Esse estágio é caracterizado pela reversibilidade , ao contrario da iniciação e progressão. Focos de lesões podem regredir com a descontinuação do agente de promoção, porém essas lesões podem reaparecer com a reinstituição do agente, confirmando que a iniciação é irreversível a promoção depende de vários fatores que mudam continuamente. Portanto esse estágio tem características de reversibilidade, é prolongado em termos de duração e pode exigir várias etapas e resulta na expansão de um clone das células iniciadas (POLLOOCK, 2006).

A progressão é caracterizada por alterações moleculares adicionais, um aumento da massa tumoral primária, desprendimento de células dessa massa, movimento na direção de tecidos e órgãos adjacentes e a penetração de células neoplásicas individuais ou pequenos agrupamentos das mesmas no sistema circulatório, com seu transporte e aprisionamento em órgãos e tecidos distantes. Esses grupos de células que ficam retidos costumam fixar-se em novos locais e continuam a crescer no processo conhecido como metástase. A característica particular da progressão é o desenvolvimento de alterações mensuráveis no cariótipo nuclear. Junto com a mudança do cariótipo vem o aumento da massa tumoral, o que aumenta a autonomia celular, o poder de invasão e a capacidade de metástase (POLLOOCK, 2006).

Os oncogenes foram originalmente descobertos em vírus cau­sadores de tumores, depois, descobriu-se que eram muito seme­lhantes ou derivados de genes presentes em células hospedeiras animais, chamadas de proto-oncogenes, que codificam proteí­nas reguladoras do crescimento. Durante as infecções virais, a seqüência de DNA de um proto-oncogene é algumas vezes co­piada pelo vírus e incorporada em seu genoma. Em algum lugar, durante o ciclo da infecção viral, o gene pode tor­nar-se defeituoso por truncamento ou mutação. Quando esse oncogene viral é expresso em sua célula hospedeira durante uma infecção subsequente, a proteína anormal interfere na regulação do crescimento celular, resultando às vezes em um tumor (NELSON, 2002).

Os proto-oncogenes podem tornar-se oncogenes sem um intermediário viral. Rearranjos cromossômicos, agentes quí­micos e radiação estão entre os fatores que podem causar mutações oncogênicas. As mutações que produzem os oncogenes são geneticamente dominantes; se qualquer um dos pares cromossomos contém um gene defeituoso, esse produto gênico envia o sinal para se dividir, o que levará a um tumor. O defeito oncogênico pode estar em qualquer uma das proteínas envolvidas na comunicação do sinal de dividir. Existem oncogenes que são proteínas secretoras, fatores de crescimento, proteínas transmembrana (receptores), proteínas citoplasmáticas (proteínas G e proteínas quinases) e fatores de transcrição nuclear que controlam a expressão de genes essenciais para a divisão celu­lar (Jun, Fos) (NELSON, 2002).

Alguns oncogenes codificam receptores de superfície com sítios de ligação ao sinal defeituosos ou ausentes, de modo que a atividade da tirosina quinase seja desregulada. Por exemplo, a proteína ErbB é essencialmente idêntica ao receptor normal para o fator de crescimento epidérmico (EGF), exceto pelo fato de que ErbB não possui o domínio aminoterminal que normal­mente se liga ao EGF e conseqüentemente envia o sinal para se dividir, estando o EGF presente ou não. Uma va­riante do Erb, o produto do oncogene erbB2 , é comumente associada com os cânceres do epitélio glandular na mama, estômago e ovário.

Formas mutantes da proteína G RAS são comuns nas células tumorais. O oncogene RAS codifica uma proteína com sítio de ligação ao GTP normal mas sem atividade GTPase. A proteína mutante RAS está, portanto, sempre em sua forma ativada (liga­da ao GTP), independentemente dos sinais vindos através do receptor normal. O resultado pode ser o crescimento desregulado. Mutações em RAS estão associadas com 30 a 50% dos car­cinomas do pulmão e colo e mais de 90% dos carcinomas pancreáticos (NELSON, 2002).

Os genes supressores de tumores codificam proteínas que normal­mente restringem a divisão celular. Mutação em um ou mais desses genes pode levar à formação tumoral. O crescimento desregulado devido a genes supressores tumorais defeituosos, dife­rentemente daqueles devido aos oncogenes, é geralmente reces­sivo. Uma pessoa que herda uma cópia correta e uma cópia defeituosa não estará doente, mas cada célula no corpo dessa pessoa terá uma cópia defeituosa do gene. Se qualquer uma dessas IO12 células somáticas subsequentemente possuir uma mutação na cópia boa, um tumor poderá crescer a partir daquela célula com dupla mutação (FERRARI,2002).

Mutações em ambas as cópias dos genes para pRb, p53 ou p21 produzirão células em que a restrição normal à divisão celular está ausente e termina com a formação tumoral (NELSON, 2002).

O retinoblastoma é um câncer da retina que ocorre em crian­ças que possuem dois alelos Rb defeituosos. Crianças muito jo­vens que desenvolvem o retinoblastoma, comumente, possuem tumores múltiplos em ambos os olhos. Cada tumor é derivado de uma única célula da retina que tenha sofrido uma mutação na cópia boa do gene Rb. Pacientes com retinoblastoma também possuem uma alta incidência de cânceres de pulmão, prós­tata e mama (ALMEIDA,2005).

Um evento bem menos comum é aquele de uma pessoa nas­cida com duas cópias boas de um gene que terá duas mutações independentes no mesmo gene, na mesma célula, mas isso ocor­re. Alguns indivíduos desenvolvem retinoblastomas mais tarde na infância, usualmente com apenas um tumor em um dos olhos. Esses indivíduos presumivelmente nasceram com duas cópias boas do Rb em todas as células, mas tiveram mutações em ambos os genes Rb em uma única célula da retina, levando a um tumor (ALMEIDA,2005).

Mutações no gene para a p53 também causam tumores; em mais de 90% dos carcinomas das células escamantes cutâneas humanas (cânceres de pele) e em cerca de 50% de todos os outros cânceres humanos, a p53 está defeituosa. Casos raros de indivíduos que herdam uma cópia defeituosa da p53 comumente apresentam a síndrome Li-Fraumeni, na qual cânceres múlti­plos (da mama, cérebro, osso, sangue, pulmão e pele) ocorrem em alta frequência e em uma idade precoce. A explicação para os tumores múltiplos nesses casos é a mesma explicação para as mutações Rb: um indivíduo nascido com uma cópia defeituosa da p53 em cada célula somática provavelmente sofrerá uma se­gunda mutação na p53, em mais de uma célula na sua vida (ALMEIDA,2005).

O efeito das mutações nos oncogenes e nos genes supresso­res tumorais não é uma resposta tudo ou nada. Em alguns cânce­res, talvez em todos, a progressão de uma célula normal para um tumor maligno envolve o acúmulo demutações, nenhuma das quais sozinha é responsável pelo efeito final, como no desenvolvimento do câncer colorretalpossui várias etapas reconhecidas, cada uma associada com uma mutação. Se uma célula epitelial normal no colo so­fre mutação de ambas as cópias do gene supressor tumoral APC (adenoma poliposo do colo), ele começará a se dividir mais rápido do que as células normais e produzirá um clone de si próprio, um pólipo benigno (adenoma inicial). Por razões ainda não conhecidas, a mutação APC levará à instabilidade cromossômica, e regiões inteiras de um cromos­somo são perdidas ou rearranjadas durante a divisão celular. Essa instabilidade pode levar a uma outra mutação, comumente em RAS, que converte o clone em um adenoma intermediário. Uma terceira mutação (provavelmente no gene supressor tumoral ( DCC) leva ao adenoma final. Apenas quando ambas as copias da p53 se tornam defeituosas é que a massa celular se tornará um carcinoma, um câncer maligno que coloca a vida em risco. A sequência inteira, portanto, requer pelo menos sete acertos gené­ticos: dois em cada um dos três genes supressores tumorais (APC, DCC e p53) e um no proto-oncogene RAS(NELSON, 2002).

O gene p53, denominado a partir da massa molecular do seu produto protéico, pode ser o mais importante gene do câncer humano (RIVOIRE,2006). Esse gene supressor de tumor encontra-se mutado em cerca de metade de todos os cânceres humanos. Ele tem este aspecto critico devido a seu envolvimento triplo: no controle do ciclo celular, na apoptose e na manutenção da estabilidade genética. Todos esses são aspectos do papel fundamental da proteína p53 na proteção do organismo contra danos e desorganização das células (ALBERTS, 2004).

O p53 é um dos gens responsáveis pela integridade do genoma. É ativado pelo surgimento de DNA alterado, através de mecanismos ainda não totalmente esclarecidos (LOPES et al. 2002).

Contrastando com a Rb, encontra-se pouca proteína p53 na maioria das células do organismo em condições normais. Na verdade, a p53 não é necessária para o desenvolvimento normal. A p53 pode ter uma função que seja necessária apenas em circunstâncias especiais. Efetivamente, quando as células normais são privadas de oxigênio ou expostas a tratamentos que danificam o DNA, como irradiação com luz ultravioleta ou com raios gama, elas aumentam suas concentrações de proteína p53 pela diminuição da normalmente rápida velocidade de degradação desta molécula. A resposta da p53 também é observada em células nas quais onco­genes como RAS e Myc estejam ativos, gerando estímulos anormais para a divisão celular. Um alto nível de proteína p 53 atua limitando o dano ocorrido . Dependendo das circunstâncias e da gravidade do dano, a p53 pode tanto levar a célula danificada ou mutada a apoptose, ou ativar um mecanismo que impede a célula de se dividir, enquanto o dano não for reparado (ALBERTS, 2004).

A proteína p53 exerce seus efeitos no ciclo celular, ao menos em parte, por ligar-se ao DNA e, assim, induzir a transcrição de p21, um gene regulador cujo produto protéico liga-se a complexos de Cdk que são necessários para que a célula entre e progrida na fase S. A proteína p21 evita que a célula entre na fase S e replique seu DNA, pois bloqueia a atividade cinásica desses complexos de Cdk (ALBERTS, 2004).

As células defeituosas em p53 não apresentam essas respostas. Elas tendem a escapar da apoptose e, se seu DNA estiver danificado por radiação, ou por algum outro evento, elas continuam se dividindo, persistindo continuamente na replicação do DNA, sem fazer pausas para o reparo de quebras e de outras lesões do DNA que o dano tenha causado. O resultado disso pode ser a morte ou, pior, a sobrevivência e a proliferação com um genoma corrompido. Uma consequência frequente é que os cromossomos tornam-se fragmentados e são religados incorretamente, criando, assim, por meio de novos ciclos de divisão celular, um genoma cada vez mais danificado . Tal desarranjo cromossômico pode levar tanto a uma perda de genes supressores de tumor quanto à ativação de oncogenes, por exemplo, pela amplificação de genes. Além de ser um mecanismo importante de ativação dos oncogenes, a amplificação gênica pode também fazer com que as células desenvolvam resistência a drogas de uso terapêutico (ALBERTS, 2004).

A p53 auxilia um organismo multicelular a suportar com segurança danos no DNA e outros eventos celulares perniciosos, por agir como um controlador da proliferação celular em circunstâncias nas quais ela pode ser perigosa. O fato de que muitas células cancerosas contêm uma grande quantidade de proteína p53 mutada ou um variante inativo, sugere que os acidentes genéticos que elas tenham sofrido, ou o estresse do crescimento em um ambiente adverso, criam sinais que normalmente convo­cam a participação da p53. A perda da atividade do p53 pode ser extremamente perigosa em relação ao câncer porque ela permite que células mutantes continuem o ciclo celular, ou que essas células escapem da apoptose ou por fim pode-se criar uma instabilidade genética característica das células cancerosas, possibilitando que, à medida que ela se divide, acumulem-se mais mutações que promovam câncer. Muitas outras mutações podem contribuir com algum desse tipo de comportamento perigoso, porém as mutações na p53 contribuem para todos eles (ALBERTS, 2004).

Vários fatores agem em conjunto para explicar a variedade de doenças que chamamos de câncer. Mutações no DNA levam a mudanças em proteínas que controlam o crescimen­to celular, tanto agindo diretamente para induzir a divisão celular, como permitindo que isso ocorra como programado além de outras mutações interferirem no reparo do DNA. Uma dessas mudanças é o que ocorre com a enzima telomerase que permanece ativa em tecidos que crescem rapi­damente, como células sanguíneas, células do lúmen intestinal, pele e outros, ela não é ativa na maioria dos tecidos adul­tos. Quando essas células se dividem para reposição ou reparo, elas não preservam as extremidades de seus cromossomos e, eventualmente uma parte razoável de DNA perde-se, um gene vital é perdido e a célula morre. Esses eventos podem ser uma parte do processo normal de envelhecimento e morte. A grande surpresa é que a telomerase é reativada em células cancerosas, explicando, em parte, sua imortalidade e sua capacidade de permanecer dividindo-se rapidamente (CAMPBELL, 2000).

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. ALBERTS, B. et al. Biologia Molecular da Célula. 4ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2004.

1. ALMEIDA, Vera Lucia et al. Câncer e agentes antineoplásicos ciclo-celular específicos e ciclo-celular não específicos que interagem com o DNA: uma introdução. Quim. Nova, Vol. 28, No. 1, 118-129, 2005

1. CAMPBELL, Mary K. Bioquímica. 3ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2000.

1. FERRARI, Carlos K.B.; TORRES, Elizabeth A. F. S. Perspectivas da pesquisa em biologia molecular aplicada à nutrição. Interciência, 2002; 27.

2. JUNQUEIRA, L.C. CARNEIRO, J. Biologia Celular e Molecular. 8ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara e Koogan, 2005.

1. LOPES, Aline A. et al. Principais genes que participam da formação de tumores. Revista de Biologia e Ciências da Terra, 2002; 2:

1. NELSON, David L.; COX, Michael, M. Lehninger Princípios de Bioquímica. 3ª ed. São Paulo: Sarvier, 2002.

1. POLLOCK, R. E. Manual de Oncologia Clinica. 8ª ed. São Paulo: Fundação Oncocentro de São Paulo, 2006 p.10

1. RIVOIRE W.A, et al. Bases Biologia molecular do câncer cervical. Rev BRAS de Saúde Materno Infantil 2006; 4: 179-84.  

Site: https://www.ebah.com.br/content/ABAAAANY0AK/biologia-cancer